Estreou-se na televisão com a série «The Way of the World» (1955), seguindo-
se uma nova série no mesmo ano, «Top Secret». Três anos mais tarde, teve a sua primeira oportunidade para brilhar no grande ecrã na comédia «The High Cost of Loving» (1958), de José Ferrer. Em 1962, actuou no western «Lonely are the Brave», ao lado de Kirk Douglas e Walter Matthau. No mesmo ano, contracenou com Rock Hudson em «Labirinto das Paixões» e, em 1963, interpretou um pequeno papel na sua primeira colaboração com o seu marido John Cassavetes, no filme «Uma Criança à Espera». Em 1967, participou em «Tony Rome», protagonizado por Frank Sinatra e, no ano seguinte, teve uma das suas melhores interpretações no papel de uma prostituta em «Rostos», um drama realizado pelo seu marido John Cassavetes, com quem trabalhou ainda em «Tempo de Amar» (1971), «Uma Mulher Sob Influência» (1974), pelo qual teve a sua primeira nomeação para o óscar de Melhor Actriz, «Noite de Estreia» (1977), «Gloria» (1980), que lhe valeu a sua segunda nomeação para o óscar de Melhor Actriz, e «Amantes» (1984).

Em 1987, fez de mãe de Michael J. Fox em «A Luz do Dia» e, em 1988, protagonizou o filme «Uma Outra Mulher», de Woody Allen, ao lado de Mia Farrow e Ian Holm. Em 1991, actuou na comédia romântica «O Intruso Adorável», de Lasse Hallstrom, e em «Noite na Terra», de Jim Jarmusch. Na televisão, fez sucesso com grandes interpretações que lhe valeram dois Emmys, no papel de Betty Ford no telefilme «A História de Betty Ford», e em «Face of a Stranger» (1991). Voltou a colaborar com Lasse Hallstrom em 1995
na comédia «Amor e Mentiras», onde contracenou com Julia Roberts, Dennis
Quaid e Robert Duvall, actuando no mesmo ano em «A Bíblia de Néon». Em 1996, actuou no filme «Soltem as Estrelas», a estreia do seu filho Nick como realizador, voltando a colaborar com ele no ano seguinte na comédia romântica «A Mulher das Nossas Vidas». 1998 foi um ano de muito trabalho, actuando em «Paulie», «Uma Nova Esperança», «Os Poderosos», ao lado de Harry Dean Stanton e Sharon Stone, e por último em «Entre Estranhos e Amantes»,
interpretando a mulher de Sean Connery. Destaque ainda para «The Weekend» (1999) e «O Diário da Nossa Paixão» (2004), realizado pelo seu filho Nick e baseado no romance de Nicholas Sparks. Em 2007, participou em «Broken English», estreia na realização da sua filha Zoe.Recebeu 2 indicações ao Oscar de Melhor Atriz, por "A Woman Under the
Influence" (1974) e "Glória" (1980).

- Recebeu 3 indicações ao Globo de Ouro de Melhor Atriz - Drama, por "A Woman Under the Influence" (1974), "Opening Night" (1977) e "Glória" (1980). Venceu por "A Woman Under the Influence".
- Recebeu 3 indicações ao Globo de Ouro de Melhor Atriz - Filme para TV/Mini
-série, por "Há Sempre uma Esperança" (1983), "An Early Frost" (1985) e "TheBetty Ford Story" (1987). Venceu por "The Betty Ford Story".
- Recebeu 2 indicações ao Globo de Ouro de Melhor Atriz Coadjuvante - Filme para TV/Mini-série/Série de TV, por "Loucuras de Amor" (1992) e "Hysterical
Blindness" (2002).
- Ganhou o Urso de Prata de Melhor Atriz, no Festival de Berlim, por "Opening
Night" (1977).
- Ganhou o Tribute to Independent Vision Award, concedido em 1994 pelo
Sundance Film Festival.