Filha de uma dona-de-casa e de um fazendeiro e comerciante de produtos esportivos[1], formou-se em teatro na Carnegie Mellon University, em Pittsburgh. Depois, mudou-se para Nova York, onde dividiu quarto com Frances McDormand, ambas aspirantes a atriz. Quando se transferiu para Los Angeles, dividiu uma casa com um grupo que incluía o diretor Sam Raimi, os irmãos Joel e Ethan Coen e a própria McDormand.
O primeiro papel de destaque veio com Arizona Nunca Mais, em 1987. Nesse ano, fez também Nos Bastidores da Notícia, pelo qual foi indicada para o Oscar de melhor atriz — prêmio que viria em 1993, por O Piano, filme para o qual estudou o instrumento para tocar sem dublagem. Ainda em 1993, seria indicada ao Oscar de atriz coadjuvante por A Firma.
Em 2004, nova indicação para o Oscar de melhor atriz, desta vez por Aos Treze; dublou a Mulher-Elástico, do desenho animado Os Incríveis.
Holly também atuou em vários filmes para TV, e conquistou dois prêmios Emmy.
Participa da telessérie policial Saving Grace, no papel de uma investigadora do Departamento de Polícia de Oklahoma.
Por muitos anos, Holly namorou o ator Arliss Howard. Foi casada com o diretor de fotografia Janusz Kaminski, de 1995 a 2001, quando se divorciaram. Desde aquele ano, até 2007, mantém relacionamento com o ator Gordon McDonald, com quem dividiu palco em By the Bog of Cats em 2001 e na remontagem da peça, em 2004. Em janeiro de 2006, a assessoria de imprensa da atriz anunciou que o casal dera à luz dois garotos gêmeos.
- Recebeu 2 indicações ao Oscar de Melhor Atriz, por "Nos Bastidores da Notícia" (1987) e "O Piano" (1993). Venceu em 1993.
- Recebeu 2 indicações ao Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante, por "A Firma" (1993) e "Aos Treze" (2003).
- Ganhou o Globo de Ouro de Melhor Atriz - Drama, por "O Piano" (1993).
- Recebeu uma indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz - Comédia/Musical, por "Nos Bastidores da Notícia" (1987).
- Recebeu uma indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Aos Treze" (2003).
- Ganhou o BAFTA de Melhor Atriz, por "O Piano" (1993).
- Recebeu 2 indicações ao BAFTA de Melhor Atriz Coadjuvante, por "A Firma" (1993) e "Aos Treze" (2003).
- Ganhou o prêmio de Melhor Atriz no Festival de Cannes, por "O Piano" (1993).
- Ganhou o Urso de Prata no Festival de Berlim, por "Nos Bastidores da Notícia" (1987).
- Ganhou o Leopardo de Bronze no Festival de Locarno, por "Aos Treze" (2003).
- Recebeu uma indicação ao MTV Movie Awards de Melhor Equipe, por "Os Incríveis" (2004).