Lewis participou de mais de quarenta longa metragens e filmes feitos para a TV. Foi indicada aos Oscar de "Melhor Atriz Coadjuvante" em 1992 pelo filme Cape Fear. Foi também indicada ao Emmy em 2001, por sua performance em My Lousiana Sky.
Lewis tem uma carreira paralela de cantora, liderando o grupo Juliette and the Licks, lançando vários álbuns. Entre seus colaboradores está a compositora Linda Perry. Lewis participou inclusive de três faixas do CD Always Outnumbered, Never Outgunned, do grupo de música eletrônica The Prodigy. Em 2006 ela foi incluída na lista de "Mulheres mais quentes do Rock" da revista Bender
Lewis namorou o ator Brad Pitt por alguns anos, co-estrelando com ele os filmes Kalifornia e Too Young to Die?. Se casou com o skatista profissional Steve Berra em 1999, divorciando-se pouco depois. Ela é integrante da Igreja da Cientologia.
- Recebeu uma indicação ao Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Cabo do Medo" (1991).
- Recebeu uma indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Cabo do Medo" (1991).
- Recebeu uma indicação ao Independent Spirit Awards de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Hysterical Blindness" (2003).
- Ganhou o prêmio de Melhor Atriz, no Festival de Veneza, por "Assassinos por Natureza" (1994).
- Recebeu 2 indicações ao MTV Movie Awards de Melhor Beijo, por "Cabo do Medo" (1991) e "Assassinos por Natureza" (1994).
- Recebeu uma indicação ao MTV Movie Awards de Melhor Dupla, por "Assassinos por Natureza" (1994).
- Recebeu uma indicação ao Framboesa de Ouro de Pior Atriz Coadjuvante, por "Simples como Amar" (1999).