Melanie Griffith foi indicada ao Oscar e venceu um Globo de Ouro com o memorável papel de Tess McGill no sucesso “Uma Secretária do Futuro” (Working Girl), de Mike Nichols. Foi aclamada por sua atuação em “Another Day in Paradise” e em “Celebridade” (Celebrity), de Woody Allen e fez ainda “Forever Lulu”. Em 2002, participa da dublagem do filme “Stuart Little 2”, da Columbia Pictures.
Griffith atuou em filmes de alguns dos mais importantes diretores da indústria. Fez sua estréia cinematográfica em “Um Lance no Escuro” (Night Moves), de Arthur Penn, aos 17 anos, atuando em seguida em “Smile”, de Michael Ritchie, “Dublê de Corpo” (Body Double), de Brian De Palma, e “Totalmente Selvagem” (Something Wild), de Jonathan Demme. Estrelou então o filme noir contemporâneo de Mike Figgis, “Stormy Monday, A Rebelião em Milagro” (The Milagro Beanfield War), de Robert Redford, e “Morando com o Perigo” (Pacific Heights), de John Schlesinger. Voltou a trabalhar com De Palma, co-estrelando com Tom Hanks e Bruce Willis, em “A Fogueira das Vaidades” (Bonfire of the Vanities), antes de juntar-se a Michael Douglas e Liam Neeson no romance de espionagem da Segunda Guerra Mundial “Uma Luz na Escuridão” (Shining Through). Seus outros créditos cinematográficos incluem “O Indomável – Assim é Minha Vida” (Nobody's Fool), de Robert Benton, “Mulholland Falls”, de Lee Tamahori, “Paraíso” (Paradise), “Uma Estranha entre nós” (A Stranger Among Us), “As Aparências Enganam” (Milk Money), “Two Much” e a refilmagem de “Nascida Ontem” (Born Yesterday).
Na televisão, Griffith estrela, no papel de Marion Davies, a minissérie da HBO, “RKO 281”, contracenando com John Malkovich, James Cromwell e Liev Schreiber. Em 1998, foi vista no papel de Charlotte Haze no polêmico filme da Showtime dirigido por Adrian Lyne “Lolita”, co-estrelando com Jeremy Irons e Dominique Swain. Foi indicada ao Globo de Ouro por seu papel na minissérie “Buffalo Girls” e co-estrelou com James Woods o telefilme da HBO, “Women and Men: Hills Like White Elephants”.